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Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in immunotherapy of ovarian tumors: from the beginning to recent findings. May it still be relevant?

ABSTRACT
Bacillus Calmette-Guerin (BCG) is still the most used form of vaccination against virulent Mycobacterium tuberculosis (Mt) from 1921. Inactivated Mt is capable to induce an immune response principally on T1 lymphocytes in experimental animal (Freund complete adjuvant) and in men (BCG). In 1970 it was thought that inducing this response by intradermal or intratumoral BCG might have been useful in the treatment of advanced ovarian carcinoma. This study was published in 1974. In 1976 intracavitary BCG was first applied in the treatment of superficial bladder tumors; in 1990 its use was accepted by the U.S. Food and Drug Administration and still now it represents the golden therapy for this kind of tumor. Recently a derived BCG cell wall skeleton (SW-BCG) preparation was used intracutaneously in ovarian cancer patients after surgical removal of tumors with lymphoadenectomy. It was seen that lymphoadenectomy causes a significantly reduced survival as a sign of a decreased immune response. Although BCG use in human tumors, like bladder cancer, is still relevant, many other important discoveries of inhibitors of immunity cellular checkpoint (CTLA-4, PD-1) in human immunotherapy have been successfully done in the last years. Nevertheless BCG, which was used first, has represented and still represents a model for cancer immunotherapy and its mechanism of action is not fully understood: BCG might act stimulating the immune response of T lymphocytes mobilization, modifying the TA expression, removing the immune defense blocking and making TA recognizable by more stimulated CD-8T and NK cells. BCG might be successfully associated to anti PD-1 or CTLA-4 cancer immunotherapy in non-responding patients, since they have different mechanisms of action, to give a more active and potent immune response.

SOMMARIO
Il Bacillus Calmette-Guerin (BCG) è la forma di vaccinazione più utilizzata nell’uomo contro la tubercolosi da Mycobactierium (Mt) dal 1921 ai giorni nostri. Il Mt inattivato è in grado di indurre una risposta immunitaria principalmente sui linfociti T1 negli animali da esperimento (come adiuvante completo di Freund) e negli uomini (BCG). Nel 1970 si è pensato che, provocando questa risposta con l’uso di BCG intradermico (i.d.) o intratumorale, ciò avrebbe potuto essere utile anche nei tumori solidi umani, in particolare nel trattamento di stadi avanzati di carcinoma ovarico e nello studio della reattività alla tubercolina o agli antigeni dello stesso tumore. I risultati di questa indagine, eseguita nella Clinica Ostetrica e Ginecologica dell’Università di Padova sono stati pubblicati negli Atti del 56° Congresso SIGO, nel 1974.
Nel 1976 il BCG è stato poi proposto con trattamento intracavitario per la prima volta nel carcinoma della vescica superficiale e nel 1990 il suo uso è stato accettato dalla Food and Drug Administration (USA) e ancora oggi rappresenta la terapia prescelta in questo tipo di tumore vescicale. Recentemente la preparazione della parete cellulare del BCG (SW-BCG) è stata utilizzata per via sottocutanea per testare l’effetto della linfoadenectomia nel carcinoma ovarico: è stata osservata altresì una significativa correlazione della linfoadenectomia con una ridotta sopravvivenza delle pazienti. Benché l’uso del BCG in alcuni tumori, come il cancro alla vescica, sia ancora attuale, sono stati fatti molti altri importanti progressi, soprattutto riguardanti inibitori dei checkpoint cellulari dell’immunità (CTLA-4, PD-1), e l’immunoterapia è stata eseguita con successo in molti tipi di tumori umani negli ultimi anni. Tuttavia, il BCG ha rappresentato e rappresenta ancora un modello di indagine per la reattività immunitaria e il suo meccanismo d’azione non è del tutto compreso: il BCG potrebbe agire stimolando la risposta immunitaria dei linfociti T, modificando l’espressione degli antigeni tumorali (AT), rimuovendo alcuni blocchi immunodifensivi e rendendo l’AT più riconoscibile dalle cellule CD-8T e NK così stimolate. In studi recenti si ritiene che il BCG potrebbe essere associato con successo agli inibitori dei checkpoint immunitari PD-1 e CTLA-4 nei pazienti che non rispondono o che hanno delle recidive dopo tali terapie.

Table of Content: Vol. 33 (No. 1) 2021 March

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